Los efectos neurológicos del COVID-19 se han ligado a las citoquinas

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Los pacientes con COVID-19 pueden desarrollar una serie de síntomas neurológicos durante la fase aguda de la enfermedad. Estos incluyen pérdida del olfato, problemas cognitivos, dolores de cabeza, mareos e incluso delirio, que se caracteriza por graves trastornos cognitivos como alteración de la conciencia, alteración de la atención y confusión.

De hecho, del 20 al 30 por ciento de los pacientes con COVID-19 desarrollan cambios en el estado mental o delirio, y la tasa aumenta al 60 a 70 por ciento en pacientes con casos graves de COVID-19.

Los profesionales médicos sospecharon que un sistema inmunitario hiperactivado subyace al desarrollo de síntomas neurológicos en pacientes con COVID-19. Se desencadena una "tormenta de citocinas", en la que se producen innumerables citocinas y quimiocinas inflamatorias en la periferia. Se piensa entonces que estas citocinas inflamatorias periféricas penetran la barrera hematoencefálica y afectan directamente al cerebro. Pero se desconoce exactamente qué citoquinas pueden estar mediando estos efectos.

IL2, IL12, y IL13 ligadas a los síntomas neurológicos del COVID-19

En un artículo de investigación publicado el 5 de octubre, investigadores del King's College London informaron evidencia que implica a tres citocinas particulares en el desarrollo de síntomas neurológicos de COVID-19: interleucina-2 (IL2), interleucina-12 (IL12) e interleucina-13 ( IL13).

Los investigadores recolectaron muestras de suero de pacientes con COVID-19 con y sin síntomas de delirio. Luego utilizaron un modelo in vitro bien establecido que involucraba células cerebrales humanas inmortalizadas para examinar el efecto de la exposición directa a las muestras de suero en la actividad de las células cerebrales.

Sus resultados mostraron que el suero tomado de pacientes con COVID-19 con delirio aumentó la muerte celular y disminuyó la generación de nuevas células cerebrales. "Descubrimos que hay una reducción profunda en la generación de nuevas células cerebrales y un aumento en la muerte celular, y estos son mecanismos probables detrás del delirio y posiblemente otros síntomas neurológicos en pacientes con COVID-19", dijo Alessandra Borsini, primera autora e investigadora sénior de NIHR Maudsley BRC en el Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia del King's College de Londres.

Cuando los investigadores analizaron muestras de suero, encontraron que las muestras de pacientes con COVID-19 con delirio tenían un nivel seis veces mayor de IL6. Además, el tratamiento de las células cerebrales con las muestras de suero del delirio provocó que las células cerebrales produjeran IL12 e IL13. Estas dos citoquinas pueden formar una cascada generada por las células cerebrales en respuesta a la inflamación en el cuerpo creada por IL6.

El profesor Carmine Pariante, coautor y profesor de psiquiatría biológica en el Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia (IoPPN), dijo:

Hemos demostrado que es probable que la producción inicial de proteínas de citoquinas como parte de la respuesta inflamatoria en la infección por COVID-19 desencadene una cascada de otras citoquinas que reducen la generación de nuevas células cerebrales y aumentan la muerte celular, lo que provoca síntomas cerebrales como el delirio.

Estos síntomas neurológicos son muy preocupantes para los pacientes y sus familias, y esperamos que nuestra investigación pueda ayudar a identificar qué tratamientos serían los más apropiados para disminuir o prevenir estos síntomas.

Los tratamientos están limitados por la disponibilidad de agentes capaces de cruzar la barrera hematoencefálica

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Estos hallazgos tienen una aplicación inmediata en el desarrollo de enfoques farmacológicos para tratar los síntomas neurológicos provocados por COVID-19. Y ya existen medicamentos que se dirigen a IL6, IL12 e IL13:

• IL6: los inhibidores de IL6 como tocilizumab y sarilumab se han utilizado para tratar a pacientes con COVID-19 y han reducido las tasas de mortalidad.
• IL12: los inhibidores de IL12, como ustekinumab y briakinumab, se han utilizado para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal.
• IL13: el inhibidor selectivo de IL13, lebrikizumab, se probó en un ensayo de fase 2b para el cáncer metastásico.

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Desafortunadamente, los inhibidores descritos anteriormente no son buenos candidatos para tratar trastornos neurológicos que afectan al sistema nervioso central. Esto se debe a que todos tienen pesos moleculares altos y no cruzan la barrera hematoencefálica. Se requeriría una cantidad significativa de trabajo para desarrollar una estrategia de administración de fármacos que pueda superar el obstáculo de la barrera hematoencefálica.

Los inhibidores de la quinasa Janus (JAK), como baricitinib, ruxolitinib y tofacitinib, son candidatos terapéuticos prometedores. Los inhibidores de JAK ya han sido tratamientos muy efectivos para COVID-19. Sin embargo, dado que los inhibidores de JAK tienen pesos moleculares bajos y también se ha demostrado que previenen los efectos nocivos de IL12 e IL13 en las células cerebrales, se debe explorar su uso más amplio en el contexto del deterioro neurológico por COVID-19.