El uso a largo plazo de las benzodiazepinas y la demencia

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"Las benzodiazepinas tienen efectos adversos agudos bien establecidos sobre la cognición", escriben profesores de Epidemiología, Radiología y Neurología de la Universidad Erasmus con sede en los Países Bajos en el último número de BMC Medicine. El uso de benzodiazepinas también es "común", agregan, particularmente en adultos mayores, pero sus "efectos a largo plazo sobre la neurodegeneración y el riesgo de demencia siguen siendo inciertos".

En su estudio de acceso abierto de gran tamaño (5443 personas), "Uso de benzodiazepinas en relación con el riesgo de demencia a largo plazo", Ilse vom Hofe y sus colegas se basan en el Estudio poblacional de Rotterdam (57.4 por ciento de mujeres, edad media 70.6) y de los registros médicos holandeses que documentan el uso de benzodiazepinas desde 1991.

Entre sus hallazgos más notables: casi la mitad (49.5 por ciento; n = 2,697) de todos los participantes habían tomado una benzodiazepina durante los 15 años anteriores. el 46.8 por ciento de los medicamentos se recetaron para la ansiedad y el 33.5 por ciento para la sedación/insomnio.

Uso de benzodiazepinas en relación con el riesgo de demencia a largo plazo

Fuente: Hofe et al, 2024 / Creative Commons

Después de un intervalo de seguimiento de un promedio de 11.2 años, los investigadores también encontraron que 726 de los 5,443 (13.3 por ciento) habían desarrollado demencia. Igualmente notable, las imágenes de resonancia magnética funcional mostraron que el uso continuado de benzodiazepinas estaba "asociado transeccionalmente con volúmenes cerebrales más bajos del hipocampo, la amígdala y el tálamo", y "longitudinalmente con pérdida acelerada de volumen del hipocampo y, en menor medida, de la amígdala".

Al escribir sobre los hallazgos, Emily Cooke extrapoló que el nuevo estudio "sugiere que el uso prolongado de benzodiazepinas puede reducir partes del cerebro involucradas en la regulación de la memoria y el estado de ánimo". Al hacerlo, corroboraría la investigación que documenta el mismo problema de las décadas de 1980 y 1990, cuando el daño cerebral relacionado con el benzo fue noticia nacional y luego internacional.

En 1982, para citar uno de los primeros ejemplos de alto perfil, Malcolm Lader, profesor británico de psicofarmacología, informó que los escáneres cerebrales de un pequeño grupo de pacientes que habían tomado diazepam durante varios años produjeron evidencia que sugería que sus cerebros habían sido dañados. Aunque advirtió que sus hallazgos preliminares necesitaban más investigación, Lader señaló que los resultados sugerían que los cerebros de los consumidores habituales de benzodiazepinas estaban dañados y encogidos en comparación con los de las personas que no habían tomado benzodiazepinas.

Más recientemente, en 2023, cuando un total de más de 30 millones de estadounidenses reportaron tomar benzodiacepinas, una encuesta exhaustiva de 1,207 usuarios encontró que el 76.6 por ciento informó síntomas después de la interrupción que persistieron durante "un año o más". Más de la mitad de los encuestados (54.4 por ciento) informaron pensamientos suicidas o habían intentado suicidarse.

Un patrón preocupante

Aunque los últimos hallazgos corroboran en parte este patrón, los investigadores de los Países Bajos concluyen que "el uso general de benzodiazepinas no se asoció con un mayor riesgo de demencia". Respecto a los más de uno de cada diez (13.3 por ciento) que tenía demencia desarrollada en su revisión sistemática, es decir, los investigadores no determinan de manera concluyente que las benzodiazepinas hayan sido una causa clara o principal, dejando la relación como una de "asociación", incluso, en el caso de prescribir para la ansiedad, una "fuerte".

Comentario

Como la demencia también es una afección en la que el cerebro pierde masa, con frecuencia de los lóbulos frontal y temporal, es fundamental estudiar el riesgo de demencia y la contracción cerebral de las benzodiazepinas para diferenciar sus efectos. La cautela de los investigadores al pronunciar un riesgo claro de demencia por el uso prolongado de benzodiazepinas también puede estar relacionada con el diseño del estudio. Sin embargo, corre el riesgo de restar importancia a su propio hallazgo significativo sobre la contracción cerebral: "El uso actual [de benzos] al inicio del estudio fue asociado significativamente con un menor volumen cerebral total así como volúmenes del hipocampo, la amígdala y el tálamo [énfasis añadido]".

Que este hallazgo se haga menos importante que el riesgo de demencia sigue siendo desconcertante porque, como señalan en el artículo, "los resultados de dos metanálisis recientes (2021 y 2021) sugieren que el uso de benzodiazepinas está asociado con un mayor riesgo de demencia, lo que indica que los efectos nocivos de las benzodiazepinas podrían superar cualquier efecto protector".

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Revisiones y metanálisis comparables

En 2021, en una revisión sistemática de revisiones hizo la pregunta: "¿Existe un vínculo entre el uso de benzodiazepinas y medicamentos relacionados y la demencia?, "una búsqueda exhaustiva de 877 registros, cinco de ellos metanálisis, encontró que "datos...sugieren una asociación entre el uso de BZD/BZRD y un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia en adultos mayores".

También en 2021, en la revisión sistemática y metanálisis "Uso de medicamentos sedantes-hipnóticos y riesgo de demencia", Asma Al-Dawsari, del Strathclyde’s Institute of Pharmacy and Biomedical Sciences, y sus colegas en Arabia Saudita y Sudáfrica, encontraron que "todos los sedantes-hipnóticos investigados no mostraron asociación con un mayor riesgo de demencia excepto por benzodiazepinas". Cuando se descartaron los estudios con posible causalidad inversa y confusión, "la asociación observada con BZD no persistió, lo que llevó a los investigadores a concluir que la asociación debe evaluarse cuidadosamente en futuras investigaciones".

Cuando se le invitó a comentar sobre los últimos hallazgos, Martin Plöderl, de la Universidad Médica Paracelso de Salzburgo, planteó una serie de preocupaciones: "El resultado principal es una Razón de Riesgo de HR [Intervalo de Confianza del 95 por ciento]: 1.06 [0.90–1.25]), lo que significa que la incertidumbre incluye un riesgo 0.90 veces menor de demencia con benzos, o un riesgo hasta 1.25 veces mayor (aumento del 25 por ciento)".

Plöderl añade:

Los investigadores interpretaron que los resultados no significativos tenían "ninguna asociación, o no estaba clara", lo cual es problemático. Particularmente porque el intervalo de confianza incluye un aumento de 1.25 veces en el riesgo de demencia en cualquier momento, lo que puede considerarse clínicamente significativo. Además, encontraron un efecto dependiente de la dosis en algunos análisis de subgrupos, lo cual es motivo de preocupación, especialmente a la luz de los hallazgos de los resultados de la resonancia magnética funcional. Finalmente, como comentan los autores en su sección sobre limitaciones del estudio, utilizaron un diagnóstico binario de demencia (es decir, presente o no presente), en lugar de una medida dimensional preferida del deterioro cognitivo. Los autores tampoco presentaron una curva de Kaplan-Meyer, donde se puede ver cómo los grupos se separan con el tiempo.

Los metanálisis pasados y recientes de las secuelas a largo plazo de las benzodiazepinas continúan instando a considerar los medicamentos para la contracción cerebral en cuanto al riesgo de demencia. Los datos siguen siendo ambiguos y el alcance de los daños extrapolados sigue sin resolverse.

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